Isidro Ferrer, jefe de grupo del CIBERNED en el Hospital Universitario de Bellvitge ha publicado en Brain Pathology "Alzheimer’s overture", una nueva hipótesis de la enfermedad de Alzheimer esporádica que contrasta con la conocíada hasta ahora.
A fines de la primera década del siglo XX, Alois Alzheimer describió la presencia de un gran número de ovillos neurofibrilares y placas seniles en una paciente con demencia presenil. Al mismo tiempo, Oskar Fischer describió la morfología de las placas seniles y de ovillos neurofibrilares en 16 personas con demencia senil. Sin embargo, no fue hasta sesenta años más tarde cunado ambos trastornos se consideraron dentro del mismo espectro denominado enfermedad de Alzheimer (EA). Los ancianos sin demencia que presentaban un menor número de placas seniles y neuronas con ovillos neurofibrilares en las regiones mediales de los lóbulos temporales, se clasificaron como afectos de envejecimiento cerebral normal. Estudios moleculares en la década de 1980 y principios de los 90 identificaron especies de β-amiloide como el componente principal del núcleo de las placas seniles y de la angiopatía β-amiloide, y las 6 isoformas (3R y 4R) de proteína tau expresadas normalmente en el cerebro humano adulto, anormalmente fosforiladas como el componente principal de las lesiones con degeneración neurofibrilar en las neuronas y procesos acelulares anómalos. A principios de la década de 1990 y posteriormente, se identificaron en varias familias con EA familiar de aparición temprana, mutaciones en uno de los tres genes implicados en la producción de β-amiloide: APP, PSEN1 y PSEN2. Las mutaciones de MAPT, que codifica tau, pueden dar lugar a taupatías pero no a EA. La hipótesis de la cascada amiloide, propuesta en 1992, defiende que β-amiloide es el factor principal de la EA y quien desencadena las alteraciones del proceso neurodegenerativo.
Sin embargo, la mayoría de los casos de EA (más del 95%) son esporádicos (EA esporádica) y ocurren en personas mayores (enfermedad de Alzheimer de inicio tardío: LOAD). La EA esporádica es un trastorno multifactorial relacionado con el envejecimiento cerebral que se ve favorecido por la combinación de factores genéticos de baja penetrancia, como el alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE), además de más de 70 genes cuyos productos están involucrados en el metabolismo de los lípidos, inflamación, membranas celulares, y señalización extracelular e intracelular.
Estudios neuropatológicos de un gran número de seres humanos que cubren el ciclo vital revelan que las primeras lesiones de degeneración neurofibrilar aparecen en determinados núcleos del tronco del encéfalo y en el bulbo olfatorio (estadios a-c), seguidos por la región entorrinal y transentorinal (estadios I-II), hipocampo, la corteza temporal y otros núcleos del sistema límbico (estadios III-IV), y luego a la mayoría de las áreas de la neocorteza (estadios V-VI). La propagación de degeneración neurofibrilar a diferentes regiones se acompaña de un aumento espectacular en el número de neuronas con ovillos neurofibrilares en una región particular a lo largo de la progresión del proceso degenerativo, y dicho aumento es paralelo al deterioro cognitivo. Alrededor del 85% de las personas de 65 años tienen degeneración neurofibrilar, al menos restringida a los estadios I-III. Por el contrario, las placas seniles aparecen más tarde y su distribución regional en el cerebro difiere de la de los ovillos neurofibrilares. Alrededor del 98% de las personas tienen degeneración neurofibrilar a los 80, pero solo entre el 50 y el 60% tienen placas seniles. Por lo tanto, la patología neurofibrilar es un rasgo constante y característico del envejecimiento del cerebro humano, mientras que las placas seniles se encuentran en alrededor del 50% de las personas mayores de 80 años. Aunque estos hechos son difícilmente compatibles la hipótesis de la cascada β-amiloide, la guía del Instituto Nacional de la Ancianidad-Asociación de Alzheimer (NIA-AA) excluye la aparición temprana de patología tau como marcador de la EA, mientras que impone la presencia de placas seniles como condición sine-qua-non para el diagnóstico de EA. Estos supuestos han condicionado el conocimiento y las estrategias clínicas y terapéuticas de la ancianidad cerebral y de la EA esporádica en los últimos quince años.
En contraste con este punto de vista, “EA obertura” propone que la EA esporádica es: (i) un proceso biológico neurodegenerativo multifactorial y progresivo, (ii) caracterizado por la aparición temprana de degeneración neurofibrilar 3R + 4Rtau, (iii) depósito posterior de β-amiloide y de formación de placas seniles, (iv) con una distribución regional no superpuesta de ovillos neurofibrilares y placas seniles, (v) precedida o sucediendo en paralelo por cambios moleculares que afectan las membranas celulares, el citoesqueleto, las sinapsis, el metabolismo de lípidos (y especialmente la composición de las balsas lipídicas) y proteínas (especialmente cambios post-traslacionales vinculados con actividad anómala de kinasas), las mitocondrias y el metabolismo energético, la interacción mitocondria-retículo endoplásmico, la neuroinflamación, la inducción alterada a la entrada de neuronas al ciclo celular, así como astrocitos, microglía y vasos sanguíneos; que desencadenan patología tau y posterior depósito de β-amiloide; (vi) acompañada de pérdida progresiva de neuronas y de atrofia cerebral, (vii) abrumadoramente prevalente en el envejecimiento del cerebro humano a diferencia de otras especies, y (viii) manifestada como EA preclínica (con patología tau como biomarcador principal que puede identificarse con tomografía de emisión de positrones-tau), y progresando no universalmente a deterioro cognitivo leve debido a EA, y demencia leve, moderada y grave (demencia EA o “ADD” en siglas inglesas).
Referencia
Ferrer I. Hypothesis review: Alzheimer’s overture. Brain Pathology DOI: 10.1111/bpa.13122. Accepted: 19 September 2022
