Una investigación liderada por el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), el Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital de Sant Pau y el área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM) ha identificado una alteración clave en el transporte de colesterol al cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los resultados apuntan a que las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen una capacidad reducida para suministrar colesterol a las neuronas, y que este defecto podría estar vinculado a la presencia de la variante genética APOE4, uno de los principales factores de riesgo conocidos para desarrollar la enfermedad. El estudio se ha publicado en la revista Journal of Lipid Research.
Según explica Mireia Tondo, investigadora del grupo de Fisiopatología de las enfermedades caracterizadas por alteraciones lipídicas del IR Sant Pau y quien lideró el proyecto, «sabemos desde hace tiempo que las personas con la variante APOE4, sobre todo en forma homocigótica, tienen un riesgo muy elevado de desarrollar Alzheimer, pero hasta ahora no se conocía bien por qué. Nuestro estudio apunta a que uno de los factores que podría contribuir es que las neuronas, en presencia de esta variante, captan peor el colesterol que les llega por el líquido cefalorraquídeo».
El colesterol es una molécula vital para el correcto funcionamiento de las neuronas. Interviene en la formación de membranas, en la transmisión sináptica y en la producción de mielina. A diferencia de otros órganos, el cerebro no recibe colesterol de la sangre, ya que la barrera hematoencefálica lo impide. «Todo el colesterol necesario se produce localmente», explica la Dra. Tondo, «y se almacena en unas partículas lipoproteicas específicas que lo transportan desde las células gliales hasta las neuronas. Si este proceso falla, la neurona puede no recibir los recursos estructurales y funcionales que necesita».
El personal investigador analizó muestras de líquido cefalorraquídeo de 10 pacientes con Alzheimer y 10 personas sin enfermedad, procedentes de la cohorte SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration). Evaluaron dos etapas del transporte lipídico cerebral: por un lado, la capacidad de los astrocitos para ceder colesterol al líquido cefalorraquídeo; por otro, la capacidad de las neuronas para captar ese colesterol. Los resultados mostraron que la liberación por parte de los astrocitos era similar en todos los participantes, pero que la captación neuronal estaba claramente comprometida en los pacientes con Alzheimer.
Ante este resultado, el equipo quiso entender si este defecto podía estar relacionado con la genética. «En nuestra muestra, la mayoría de pacientes eran heterocigotos para la variante APOE4, y observamos que la captación de colesterol era más baja en ellos. Por eso decidimos ir más allá y crear nanopartículas lipoproteicas recombinantes, idénticas entre sí pero con APOE3 o APOE4», relata la Dra. Tondo. «Cuando las probamos en cultivos de neuronas, vimos que las que contenían APOE4 transferían el colesterol de forma mucho menos eficiente. Esto nos hizo pensar que esta variante podría tener un papel directo en la disfunción observada».
Además, el equipo de investigación realizó un análisis proteómico detallado de las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo. Se identificaron 239 proteínas asociadas a estas partículas, de las cuales 27 estaban alteradas en los pacientes con Alzheimer. Curiosamente, ninguna de estas diferencias afectaba directamente a las proteínas relacionadas con el metabolismo del colesterol. «Este hallazgo nos indica que el sistema lipoproteico es mucho más complejo de lo que pensábamos, y que pueden existir otros mecanismos relacionados con la inflamación, la adhesión celular o la degradación proteica que también pueden influir en la progresión de la enfermedad», añade la Dra. Tondo.
«La entrega eficiente de colesterol a las neuronas es fundamental para su funcionamiento y mantenimiento. Nuestros resultados muestran que este proceso está comprometido en la enfermedad de Alzheimer, especialmente en presencia de la variante APOE4», explica Carla Borràs, primera autora del estudio. «Esto podría contribuir a la vulnerabilidad de las neuronas y a su degeneración progresiva».
La investigación ha sido posible gracias a la colaboración entre el grupo de metabolismo lipídico y la Unidad de Memoria de Sant Pau, referente internacional en el estudio clínico y biomolecular de las demencias. También han participado investigadores del área CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el área CIBER Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y el Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología (ICN2).
La Dra. Tondo insiste en que hay que ser prudentes: «Este estudio no permite afirmar que el déficit de colesterol sea la causa directa de la enfermedad, pero sí que podría ser uno de los factores que contribuyen al daño neuronal. En cualquier caso, abre una línea muy interesante para explorar el metabolismo lipídico cerebral, especialmente en personas con riesgo genético».
El grupo de investigación ya trabaja en un nuevo estudio para ver si este mecanismo también está alterado en personas con síndrome de Down, un colectivo con riesgo genético de desarrollar Alzheimer. «Queremos saber si el problema de captación de colesterol neuronal también se da en este otro contexto genético. Esto nos podría ayudar a entender si existen mecanismos comunes y si mejorar el metabolismo lipídico podría ser una vía para retrasar la neurodegeneración», concluye la Dra. Tondo.
Este trabajo ha sido financiado parcialmente por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), dependiente del Ministerio de Asuntos Económicos y Transformación Digital del Gobierno de España, y por los fondos europeos FEDER “Una manera de hacer Europa”, a través de los proyectos PI21/00140, PI23/00232, PI18/0035, PI22/00758, JR22/00003, INT21/00073, PI20/01473 y PI23/01786.
Además, este estudio ha sido financiado por los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos a través de las becas R01 AG056850, R21 AG056974, R01 AG061566, R01 AG081394 y R61 AG066543, así como por la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno mediante la beca IIBSP-DOW-2020-151 y por el programa Horizon 2020 – Research and Innovation Framework Programme de la Unión Europea (H2020-SC1-BHC-2018-2020).
Referencia del artículo:
Borràs C, Canyelles M, Santos D, Rotllan N, Núñez E, Vázquez J, Maspoch D, Cano-Sarabia M, Zhao Q, Carmona-Iragui M, Sirisi S, Lleó A, Fortea J, Alcolea D, Blanco-Vaca F, Escolà-Gil JC, Tondo M. Cerebrospinal fluid lipoprotein-mediated cholesterol delivery to neurons is impaired in Alzheimer’s disease and involves APOE4. J Lipid Res 2025:100865. https://doi.org/10.1016/j.jlr.2025.100865
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