Lo que empezó como una investigación para aumentar las opciones terapéuticas escasas para la cistinuria, una enfermedad genética minoritaria que afecta 1 de cada 7.000 personas, se podría convertir en una solución potencial para millones de personas de todo el mundo que sufren de piedras en el riñón (5-10% de la población mundial). Un equipo del IDIBELL y la UB, así como del CIBERER, hace años que estudia la L-Ergotioneína, un antioxidante natural capaz de reducir la formación de piedras de cistina en los riñones de modelos de ratón de forma segura y eficaz, además de retrasar su aparición.
Ahora, gracias a la última investigación del equipo, constatan que los beneficios de este antioxidante son extensibles a otros tipos de cálculos renales, especialmente el tipo más común: las piedras de oxalato de calcio, que suponen el 70-80% de los casos de litiasis renales mundiales. El estudio, publicado en Antioxidants & Redox Signaling, revela que el antioxidante frena el crecimiento de piedras en el riñón, y además protege el órgano de la inflamación y el daño celular, atacando la raíz del problema y ofreciendo una alternativa terapéutica, más segura y con menos efectos secundarios, para las nefrolitiasis. La investigación ha sido encabezada por Clara Mayayo, investigadora del IDIBELL y la UB, y liderada por Raúl Estévez, también del IDIBELL, la UB y el CIBERER, y Virginia Nunes.
Se trata del estudio póstumo de la Dra. Nunes, que fue miembro fundador, coordinadora de programa y líder de grupo en IDIBELLy del CIBERER, así como catedrática del Departamento de Ciencias Fisiológicas de la Facultad de Medicina y Ciencias de Salud de la UB, dedicando toda su vida investigadora al estudio de las enfermedades raras.
Han colaborado también investigadores del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu, el CIBERER y el CIBEROBN, el IRB Barcelona y la Universitat de València. Además, el estudio ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III y La Marató de TV3, recibiendo asimismo el apoyo institucional del programa CERCA de la Generalitat de Cataluña.
La L-Ergotioneína, identificada hace casi 100 años, es un antioxidante natural que obtenemos diariamente de la dieta. El equipo de Virginia Nunes y Raúl Estévez empezó estudiando sus propiedades antioxidantes y su impacto en la cistinuria, comprobando finalmente en 2021 que era una opción terapéutica realista y segura, de muy baja toxicidad, que podría permitir el tratamiento crónico de pacientes con cistinuria y conseguir retrasar o prevenir la aparición de piedras de cistina (noticia). Ese mismo año, la L-Ergotioneína fue designada como medicamento huérfano para el tratamiento de esta enfermedad minoritaria, y más tarde se pudo iniciar un ensayo clínico para validar este nuevo tratamiento preventivo para la cistinuria (noticia).
La clave del éxito de la L-Ergotioneína es la forma cómo ataca la raíz del problema. Independientemente del tipo de piedra que se forme en el riñón, sea por agregación de aminoácidos de cistina (en la cistinuria) o por la cristalización de calcio y oxalato en la orina (en las piedras más comunes), el proceso daña las mitocondrias y genera un estrés oxidativo a nivel celular que inflama el tejido renal y facilita que aparezcan cristales. “La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo son unos de los principales impulsores de los diferentes tipos de litiasis renal”, explica Clara Mayayo, investigadora del IDIBELL y la UB. “Y la L-Ergotioneína lo soluciona de lleno: se transporta directamente al riñón y revierte el estrés oxidativo que pueda haber, restaurando el funcionamiento de las mitocondrias”, detalla Mayayo.
“Corregir dos de los defectos principales de las litiasis renales, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, es la mejor estrategia terapéutica que se podría desarrollar, y hemos podido comprobar que funciona”, añade el Dr. Estévez, investigador principal del CIBERER y del grupo de Fisiología y patología de la relación funcional glía-neurona del IDIBELL-UB. Según los resultados obtenidos en modelos de ratón, en la cistinuria, la L-Ergotioneína reduce la precipitación de cistina en más de un 60%.
Además, cuando se combina con un derivado de la penicilina (D-penicilamina), el efecto es aditivo y se supera el 80% de reducción en el precipitado de cistina. “Y no solo se trata del éxito en disolver las piedras, es que este antioxidante preserva el riñón y lo protege del daño”, puntualiza el Dr. Estévez. “Al restablecer el equilibrio renal, ayuda el riñón a repararse y reducir la inflamación que había sufrido”, concluye. El equipo ha podido confirmar que todos estos efectos son igualmente eficaces en modelos experimentales con piedras de oxalato de calcio.
La cistinuria es una enfermedad minoritaria y hereditaria que se caracteriza por la aparición recurrente de piedras de cistina en el riñón y las vías urinarias durante toda la vida del paciente, afectando gravemente la calidad de vida. Hasta ahora, el tratamiento preventivo era poco efectivo y con bastantes efectos adversos, cosa que hacía que muchos pacientes lo abandonaran y acabaran pasando por varios procesos quirúrgicos para extraer las piedras desde la infancia.
Para estos pacientes, la eficacia y bajísima toxicidad de la L-Ergotioneína hacen que se postule como una opción muy prometedora. A pesar de que la expansión del tratamiento a piedras renales comunes abre un abanico enorme de posibilidades, el objetivo inicial no se pierde de vista: ofrecer una solución digna a los pacientes de cistinuria. Esto refuerza el compromiso de REMMA Bellvitge con la investigación en enfermedades minoritarias del adulto, como la cistinuria, garantizando soluciones innovadoras para pacientes que a menudo tienen pocas alternativas terapéuticas. “La L-Ergotioneína es especialmente esperanzadora para estos pacientes porque, al ser un compuesto natural presente en la dieta, presenta una toxicidad casi nula”, explica la Dra. Mayayo. Esto permitiría que las personas con cistinuria lo tomaran de forma crónica para evitar la formación de piedras, pudiendo proteger el riñón antes de que aparezca el daño, con garantías y seguridad. Ahora hay que validarlo en ensayos clínicos.
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