Targeting CPEB-dependent impaired mitochondrial metabolism and synaptic and stem cell function in Huntingtons disease.

 

 

Investigador Principal

Institución

Lucas Lozano, José Javier         

CIBERNED, Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" CSIC-UAM, Madrid

Iglesias Vacas, Teresa

CIBERNED, Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM, Madrid

 

Muñoz Cánoves, Pura

CIBERNED, Universidad Pompeu Fabra ICREA, Barcelona

 

Fernández Chacón, Rafael

CIBERNED, Universidad de Sevilla

 

Fariñas Gómez, Isabel

CIBERNED, Universidad de Valencia

 

Mir Rivera, Pablo

CIBERNED, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Universidad de Sevilla

 

Resumen:

La enfermedad de Huntington (EH) y varias ataxias espinocerebelosas hereditarias son causadas por repeticiones en los genes causantes de tripletes CAG que se traducen a poliQ. Las CPEBs (Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding proteins) regulan la traducción de numerosos mRNAs modulando la longitud de su poli(A). Se vio que Orb2 (ortólogo de CPEB en Drosophila) es uno de los pocos genes que modulan la toxicidad inducida tanto por CAGmRNA como por poliQ. Sin embargo, el papel de las CPEBs en enfermedades neurodegenerativas no había sido explorado hasta que recientemente nosotros vimos CPEB1 aumentada y CPEB4 disminuida en cerebro de pacientes y modelos de EH (Parras et al, en preparación). Dado que la función mitocondrial neuronal depende de una correcta traducción mediada por CPEB1 y que la ratio CPEB1/CPEB4 participa en la progresión del ciclo celular, hipotetizamos que el desbalance de las CPEBs en EH conduce a función mitocondrial alterada y defectos en la homeostasis tisular por fallos en la función de las células madre. Además, vimos que 9% de los tránscritos del cerebro de ratones de EH se encuentran anormalmente deadenilados (Parras et al. Nature en prensa), incluyendo genes esenciales para la función mitocondrial como SLC19A3, varios NDUFVs y PRKD1, así como la propia CPEB4 –que controla la traducción de FoxO3/4– lo cual afectará a la correcta renovación de las células madre tanto musculares (MuSCs) como neurales (NSCs). Esta propuesta colaborativa se beneficia de la especialización de los participantes para abordar objetivos específicos que requieren abordajes multidisciplinares. En el primer objetivo, investigaremos el déficit mitocondrial dependiente de tiamina: a) caracterizando el papel del transportador SLC19A3 (hTHTR2) en la patogénesis de la EH y b) promoviendo un ensayo clínico de suplementación vitamínica con el Dr. Pablo Mir del Hosp. Virgen del Rocío.

En el segundo objetivo caracterizaremos la disminución de PRKD1, una kinasa que mantiene la función mitocondrial y que hemos visto que promueve la supervivencia neuronal en entornos excitotóxicos eliminando especies reactivas del oxígeno (Pose‐Utrilla et al. Nat.Commun. 2017). También realizaremos ensayos de rescate comportamental y electrofisiológico con AAVs para expresión neuroespecífica en modelos de EH de una forma neuroprotectora de PRKD1. Finalmente, en el tercer objetivo exploraremos si la modulación de CPEB4 puede emplearse para potenciar la función de las NSCs y de las MuSCs, pues nuestros resultados apuntan a que el papel de las CPEBs en la división de las NSCs de la zona subventricular/subependimal son clave para su mantenimiento y potenciación en cerebros normales y de EH. Respecto a las MuSCs, la poliadenilación de FoxO3/4 cambia en ratones con CPEB4 modificada (Parras et al. Nature en prensa) y tenemos evidencias de que los factores de transcripción FoxO regulan tanto de la actividad basal autofágica necesaria para la renovación de las MuSCs como de la definición de la heterogeneidad de las células satélite. Por ello, analizaremos si modificar CPEB4 atenúa la sarcopenia de ratones de EH y las anomalías funcionales.

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