Disfunción glial en la enfermedad de Alzheimer: implicaciones patogénicas y potencial clínico.

Investigador Principal Institución

Vitoríca Ferrández, Francisco Javier

CIBERNED, Universidad de Sevilla

Gutiérrez Pérez, Antonia

CIBERNED, Universidad de Málaga

Cuadrado Pastor, Antonio

CIBERNED, Universidad Autónoma de Madrid

Sáez Valero, Javier 

CIBERNED, Universidad Miguel Hernández, Elche

Comella Carnice, Joan Xavier

CIBERNED, Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona

  

Resumen:

El presente proyecto plantea un nuevo escenario patogénico en la enfermedad de Alzheimer que pretende dar respuestas al continuo fallo de traslación de los estudios en modelos a la clínica humana. Proponemos que la disfunción microglial, y consiguiente hiperactivación astroglial, como mecanismo fundamental en el proceso neurodegenerativo y, por tanto, la necesidad de reproducir esta desregulación del sistema inmune innato cerebral en los modelos animales para aumentar su valor predictivo y asegurar un mayor éxito de las terapias en humanos.

Aunque la microglía puede desempeñar un papel citotóxico en las patologías neurodegenerativas, su papel en el Alzheimer no está bien caracterizado. Resultados recientes por parte de los integrantes del consorcio demuestran que las células microgliales sufren un proceso degenerativo en el hipocampo de pacientes Braak V-VI. Este hecho es totalmente contrapuesto a lo observado en los modelos murinos productores de Abeta, clásicamente utilizados para los estudios preclínicos de la enfermedad. En consecuencia, como primer objetivo del proyecto proponemos valorar la repercusión sobre la patología del Alzheimer de la disfuncionalidad microglial observada en pacientes.  De esta forma, aparte de profundizar en el conocimiento de la patología, supondría cuestionar y plantear una mejora de los modelos murinos actuales, meramente basados en la sobre-expresión neuronal de APP y la acumulación de Aβ, sin contextualizar la función microglial.

Por otra parte, la astroglía es considerada como célula neuroprotectora, en base a su función normal (no patológica) en el soporte trófico, homeostasis redox, eliminación de moléculas tóxicas, vascularización y control de la actividad sináptica. Sin embargo, se desconoce su papel específico en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Está bien caracterizado que los astrocitos se activan alrededor de las placas de Abpero no se conoce en detalle los cambios en sus patrones de expresión génica ni cómo los factores que secretan contribuyen al desarrollo de la patología. En este proyecto proponemos estudiar, por una parte, la repercusión de la patología microglial en el fenotipo de los astrocitos y, por otra parte, el papel que juega el factor de transcripción Nrf2 como regulador maestro de varios mecanismos hemostáticos citoprotectores.

Finalmente, y en base a los resultados obtenidos en los objetivos anteriores, proponemos la caracterización de las posibles “firmas” microglial y/o astroglial en colecciones de líquido cefalorraquídeo (CSF) de sujetos con deterioro cognitivo leve tipo amnésico (estadios prodrómicos), hasta sujetos con Alzheimer caracterizados con marcadores de CSF clásicos. Por otra parte, los resultados más relevantes obtenidos en los dos primeros objetivos serán confirmados en muestras post mortem de pacientes, disponibles por varios de los integrantes del consorcio.

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