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Glucocerebrosidasa y Proteinopatías Neurodegenerativas.

Investigador Principal Institución

Lanciego Pérez, José Luis

CIBERNED, Centro de Investigación Médica Aplicada, Univ. Navarra, Pamplona

Labandeira García, José Luis 

CIBERNED, Universidad de Santiago de Compostela

Kulisevsky Bojarski, Jaime

CIBERNED, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

  

Resumen:

El papel de las mutaciones en el gen GBA1 que codifica para beta‐glucocerebrosidasa (GCasa) en la aparición de la enfermedad de Parkinson (PD) y de la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) ha sido descrito muy recientemente. Estudios realizados en pacientes con enfermedad de Gaucher (una patología de almacenamiento lisosómico debida a mutaciones de GBA1) han revelado que dichas mutaciones son el factor de riesgo más común para PD y DLB. Los individuos portadores de mutaciones de GBA1 desarrollan PD algo más tempranamente que los no portadores y, como demostraron investigadores clínicos de nuestro equipo, presentan con mayor frecuencia deterioro cognitivo y sintomatología neuropsiquiátrica. Además, es importante reseñar que la agregación de alfa‐sinucleína (SYN) implica per se una pérdida de función de GCasa, hecho que ocurre en el 80‐95% de los pacientes parkinsonianos sin mutación. Dicho de otro modo, la población susceptible de tratamiento con GCasa comprende todos los casos parkinsonianos, con y sin mutación de GBA1.

Este razonamiento es igualmente equiparable en el caso de pacientes con demencia por cuerpos de Lewy. Por otro lado, hay una evidencia experimental, hasta la fecha muy limitada, sobre cómo la degradación, agregación y procesamiento subcelular de SYN y Tau están relacionados con la actividad de GCasa y viceversa. Estudios preliminares llevados a cabo en nuestro laboratorio muestran que no sólo las neuronas de la sustancia negra compacta y del locus ceruleus, sino también las del núcleo basal de Meynert, poseen una mayor actividad basal de GCasa, muy superior a la de cualquier otro territorio cerebral. Es bien sabido que las primeras lesiones en la enfermedad de Alzheimer (AD) han sido documentadas precisamente en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal.

Por todo ello, nos proponemos los siguientes objetivos:

  1. Determinar si la potenciación de la actividad GCasa en la sustancia nigra mediante vectores virales puede aminorar/detener el curso progresivo de la degeneración dopaminérgica inducida por SYN.
  2. Determinar si la potenciación de la actividad GCasa en el núcleo basal de Meynert mediante vectores virales puede aminorar/detener el curso progresivo de la degeneración colinérgica inducida por Tau.
  3. Determinar si los pacientes con deterioro cognitivo precoz y mutaciones GBA1 progresan hacia AD más rápidamente que los no portadores.

Para ello, emplearemos vectores virales adenoasociados (AAVs) neuroespecíficos para sobre‐expresar SYN o Tau mutadas en la sustancia negra o núcleo basal de Meynert en ratas (AAV9‐SynA53T) y en primates no humanos (NHPs; AAV9‐SynA53T y AAV9‐Tau301L). Seguidamente, emplearemos otro AAV para proveer a las neuronas dopaminérgicas o colinérgicas con el gen de GBA1 y así inducir un aclaramiento de SYN o Tau.

En paralelo, procederemos a realizar un estudio de genotipado de mutaciones de GBA1 en pacientes con AD buscando la posible existencia de una asociación entre dichas mutaciones y AD. Aparte de un claro carácter traslacional, es esperable que de la experimentación propuesta aquí se obtengan nuevos datos e innovadoras ideas que permitan dilucidar el papel de GCasa en la homeostasis de SYN y de otras proteinopatías tales como Tau.

 

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