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Estudio del microRNA en el compartimento exosomal del líquido cefalorraquídeo como biomarcador de la demencia frontotemporal y herramienta para el conocimiento de las bases biológicas de la enfermedad.

Investigador Principal Institución

Clarimón Echavarria, Jordi

CIBERNED, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Rodríguez Álvarez, José 

CIBERNED, Universidad Autónoma de Barcelona

Bullido Gómez-Heras, Mª Jesús

CIBERNED, Universidad Autónoma de Madrid

  

Resumen:
La degeneración frontotemporal (DFT) es una enfermedad neurodegenerativa clínica, genética y patológicamente heterogénea, que se caracteriza por la atrofia de los lóbulos frontal y temporal, dando lugar a una alteración progresiva de la conducta y/o el lenguaje. Los estudios neuropatológicos demuestran que el 50% de los casos presentan agregados inmunoreactivos de la proteína TDP43 (DFT-TDP), la cual tiene una función primordial en el metabolismo del RNA. Actualmente no existe ningún biomarcador específico para la DFT, menos aún uno que permita distinguir los pacientes con DFT-TDP del resto (típicamente con agregación de la proteína Tau: DFT-Tau).

Los exosomas son vesículas de entre 50-100nm de diámetro que actúan como intermediarios en la comunicación intercelular y pueden alterar el metabolismo transcripcional de las células receptoras a través de los microRNA (miRNA) contenidos en los mismos. Dado que se hallan presentes en la mayoría de fluidos corporales y representan un compartimento estanco (separado del resto de material biológico) se han convertido en una novedosa y atractiva fuente de estudio de biomarcadores en tejidos periféricos.

Resultados preliminares obtenidos por el grupo IP han permitido elucidar por primera vez parte del contenido de miRNAs que se halla en el compartimento exosomal del líquido cefalorraquídeo (ver Anexo). A partir de un panel amplio compuesto por 752 miRNAs pudimos identificar un grupo de 130 que se presentan de forma estable en dicho compartimento. Un análisis inicial ha dilucidado diferencias en algunos de estos microRNAs entre pacientes con la variante semántica de la DFT (caracterizada por presentar agregados de TDP43) y controles sanos.

El presente proyecto pretende ahondar de forma transversal y cooperativa en el conocimiento de los miRNAs que se hallan en los exosomas de LCR, como biomarcadores de la DFT. En concreto, pretendemos examinar (i) la sensibilidad y especificidad de miRNAs candidatos como biomarcador diagnóstico de la DFT y/o el subtipo DFT-TDP, (ii) su impacto en el patrón de expresión génica global, y (iii).las consecuencias de estos miRNAs sobre la función sináptica y supervivencia neuronal.

Para analizar la sensibilidad y especificidad de estos estos miRNAs como biomarcadores de DFT, así como su capacidad para distinguir la variante DFT-TDP de DFT-Tau, incluiremos pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y con ELA y DFT concomitante (ELA/DFT), los cuales se caracterizan por presentar inclusiones de TDP-43. También evaluaremos estos miRNAs exosomales de LCR en pacientes con distintas formas de DFT, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal y parálisis supranuclear progresiva.

Para el abordaje del papel funcional realizaremos estudios en cultivos neuronales en los que se modularán los niveles de los miRNAs de interés, analizando el patrón de expresión mediante microarrays de alta densidad, la viabilidad neuronal y la funcionalidad y densidad sináptica, todo ello en comparación con cultivos control.

 

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