Identificación de vías fisiopatológicas y biomarcadores candidatos en la fase pre-diagnóstica de la enfermedad de Parkinson

Investigador Principal Institución

Vila Bover, Miquel

CIBERNED, Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona

Tolosa Sarró, Eduardo 

CIBERNED, Hospital Clinic de Barcelona

Trullas Oliva, Ramón

CIBERNED, Instituto de Investigaciones Biomédicas IDIBAPS-CSIC, Barcelona

Infante Ceberio, Jon

CIBERNED, Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla, Santander

  

Resumen:
Las mutaciones en el gen quinasa 2 de repetición rica en leucina (LRRK2) son la causa más común de enfermedad de Parkinson (EP) genética. Al igual que la EP idiopática (EPi), se cree que el inicio de EP asociada a mutaciones en LRRK2 (EP-LRRK2) ocurre años antes de la aparición de los síntomas motores, pero la información sobre la fase prodrómica es escasa. Los sujetos portadores de mutaciones en LRRK2 que no manifiestan síntomas motores (PNM-LRRK2), pero que presentan mayor riesgo de desarrollar EP-LRRK2, representan una oportunidad única para investigar la fisiopatología temprana de EP-LRRK2 y para identificar perfiles moleculares que podrían ser biomarcadores candidatos asociados a las fases prodrómica y/o manifiesta de EP-LRRK2. Para abordar estas cuestiones fundamentales vamos a utilizar cuatro aproximaciones diferentes y complementarias analizando muestras biológicas de pacientes seleccionados. En una primera fase de descubrimiento, vamos a estudiar sujetos PNM-LRRK2 (subdivididos en función de si presentan DAT-SPECT normal/anormal) pacientes EP-LRRK2, pacientes EPi y sujetos controles sanos. En estos cinco grupos, de los que ya se han recogido muestras biológicas y datos clínicos, vamos a estudiar los perfiles metabolómicos en suero y caracterizar el epigenoma de los cuatro tipos principales de células representadas en la sangre periférica para determinar los cambios metabolómicos y epigenómicos que ocurren en la fase prodrómica de EP-LRRK2. Además, vamos a evaluar el contenido de ADN mitocondrial (ADNmt) libre y su expresión en muestras de suero y sangre de los mismos sujetos, para ampliar los resultados anteriores obtenidos en líquido cefalorraquídeo (LCR) y determinar su relación con los perfiles metabolómicos y epigenómicos. Además estudiaremos el número de copias de ADNmt y su liberación en fibroblastos derivados de pacientes para determinar si las diferencias en suero, sangre y LCR entre los grupos de pacientes están vinculadas con alteraciones en la replicación o liberación del ADNmt. Por último, con una aproximación integradora utilizando la biología de sistemas, identificaremos vías fisiopatológicas claves y perfiles moleculares asociados a las fases prodrómica y manifiesta de EP-LRRK2. En una segunda fase de validación, aquellos marcadores de mayor interés identificados en la primera fase de descubrimiento serán validados como biomarcadores candidatos en muestras adicionales de los mismos cinco grupos de interés. Esperamos que nuestro esfuerzo de colaboración multidisciplinaria permita la identificación de vías fisiopatológicas aberrantes y biomarcadores candidatos en las fases prodrómica y manifiesta de EP-LRRK2. Anticipamos que los resultados del proyecto propuesto serán una contribución importante para descifrar el origen de los cambios patogénicos asociados con la degeneración dopaminérgica en EP-LRRK2, así como para identificar los factores que modulan la expresividad de las mutaciones de LRRK2. Por otra parte, la definición de perfiles moleculares específicos asociados al estado de la enfermedad puede conducir a la identificación de nuevos biomarcadores fisiopatológicos de EP-LRRK2, que es de vital importancia para identificar en la etapa de prediagnóstico a los individuos que están en riesgo de fenoconversión a EP. Por último, los avances en nuestra comprensión de EP-LRRK2 serán probablemente relevantes para EPi ya que presentan notables similitudes clínicas, terapéuticas y neuropatológicas.


 

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