Dream inhibitors and Alzheimer´s Disease

Investigador Principal Institución

Naranjo Orovio, José Ramón

CIBERNED, Centro Nacional de Biotecnología CSIC, Madrid

De Felipe Oroquieta, Javier

CIBERNED, Instituto Cajal CSIC; Universidad Politécnica de Madrid

Ceña Callejo, Valentín

CIBERNED, Universidad Castilla La Mancha, Albacete

Soriano García, Eduardo

CIBERNED, Universidad de Barcelona

  

Resumen:
Desregulación de la homeostasis de proteínas y del calcio subyacen los procesos de disfunción sináptica y de muerte neuronal en las enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Huntington (HD) y el Alzheimer (AD). En el AD, los primeros síntomas de disfunción sináptica son una respuesta reducida a estímulos externos y una pérdida progresiva de espinas dendríticas post-sinápticas en sinapsis excitatorias, alteraciones que correlacionan bien con los síntomas del AD y con la pérdida de memoria. Anterior a la pérdida de la espina, el proceso se inicia por una atrofia del aparato de la espina, una estructura membranosa asociada al retículo endoplásmico que regula la distribución del calcio entrante tras activación sináptica y por tanto es clave en la subsiguiente respuesta celular. El aparato de la espina es pues el componente estructural básico de la plasticidad sináptica y se caracteriza por su contenido en sinaptopodina. Igualmente, el fallo sináptico en AD se relaciona fuertemente con la acumulación de agregados protéicos patogénicos, resultado de un mal funcionamiento de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) y a alteraciones en la polimerización de actina directamente relacionadas con un aumento de cofilina no fosforilada. Recientemente, nuestro grupo ha mostrado que la repaglinida, un fármaco utilizado en el tratamiento de la diabetes, aumenta en procesamiento de la proteína ATF6 lo que mejora la UPR y reduce la muerte neuronal en estriado de ratones R6/2, un modelo animal de HD. El mecanismo implica el bloqueo dependiente de calcio de la interacción entre ATF6 y el sensor neuronal de calcio DREAM, lo que resulta en una acumulación en núcleo de la forma transcripcionalmente activa de ATF6. La mejora de la UPR tras administración de repaglinida, retrasa la aparición y ralentiza la progresión de la pérdida de coordinación motora y habilidad cognitiva, síntomas de la HD. DREAM, también conocido como calsenilina o KChIP3 e inicialmente asociado a AD por su interacción con presenilinas, regula la homeostasis de calcio y la supervivencia neuronal a través del control transcripcional de genes diana y de interacciones proteína-proteína. Resultados preliminares de nuestro grupo muestran cambios en los niveles de DREAM asociados a AD en modelos animales (J20 y Tg2576) y en pacientes. Además, hemicigosis inducida o tratamiento con repaglinide mejoran la pérdida cognitiva en ratones J20 y Tg2576. Estos datos indican que, al igual que en HD, una represión temprana en la expresión de DREAM tiene una función neuroprotectora y apuntan a DREAM como posible diana terapeútica en AD. El objetivo de este proyecto colaborativo es investigar el mecanismo molecular asociado a la mejora cognitiva por repaglinide en modelos murinos de AD. Para ello estudiaremos si repaglinide restaura la respuesta neuronal temprana (inducción de Npas4, Nr4a1 and Arc), reduce la atrofia del aparato de la espina (número de espinas positivas apara sinaptopodina), influye en la de-fosforilación de colifina y/o aumenta el procesamiento de ATF6 y la activación de la UPR en neuronas de hipocampo.


 

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