Molecular mechanisms of brain and muscle stem cell function in aging and neurodegeneration

Investigador Principal Institución

Pura Muñoz Canoves

CIBERNED, Universidad Pompeu Fabra ICREA, Barcelona

Isabel Fariñas Gómez

CIBERNED, Universidad de Valencia

Jose J. Lucas Lozano

CIBERNED, Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" CSIC-UAM, Madrid

Rafael Fernandez Chacón

CIBERNED, Universidad de Sevilla

Teresa Iglesias Vacas

CIBERNED, Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM, Madrid

 

El deterioro funcional de los sistemas nervioso y músculo-esquelético es determinante en la pérdida de calidad de vida de las personas mayores. Para el mantenimiento funcional de ambos tejidos, las células madre neurales y musculares han de permanecer activas durante toda la vida. Sin embargo, dichas células son sensibles al envejecimiento y, posiblemente también a los factores patogénicos que causan neurodegeneración, perdiendo así progresivamente su potencial regenerativo por mecanismos moleculares desconocidos.

Nuestro consorcio ha identificado posibles mecanismos que afectarían a las células madre tanto neurales como musculares a resultas tanto del envejecimiento como de la neurodegeneración. Estos incluyen: (1) disminución asociada al envejecimiento de la autofagia en células madre musculares (células satélite) por alteración de la vía de mTOR, (2) agotamiento prematuro del reservorio de células madre por desregulación del ciclo celular y (3) alteraciones de la maquinaria de splicing de células madre similares a la que ocurre en neuronas que expresan huntingtina mutada.

La coordinadora del consorcio, la Dr. Pura Muñoz-Cánoves ha descrito recientemente vías moleculares claves subyacentes al declive funcional y la senescencia de las células satélite (Sousa-Victor et al. 2014). El análisis transcriptómico recogido en dicho estudio además apunta a la vía de señalización mTOR como mecanismo adicional y a tres genes claves que son tema central de estudio en laboratorios del consorcio: (a) Cysteine String Protein-alpha (CSP-alpha), una co-chaperona que previene la degeneración presináptica (García-Junco-Clemente et. al, 2010) y que, inesperadamente, mantiene la quiescencia posnatal de las células madre neurales por inhibición de la vía mTOR (resultados sin publicar del grupo del Dr. Rafael Fernández-Chacón); (b) Kinase D interacting substrate (Kidins220), un efector clave de vías de señalización de los sistemas nervioso, vascular y músculo-esquelético (Iglesias, 2000; Neubrand, 2012) presente en las células madre neurales de la zona subventricular (SVZ) y que las regula (datos no publicados de la colaboración entre los grupos la Dra. Teresa Iglesias y la Dra. Isabel Fariñas); (c) Rbfox1, un factor de splicing específico de neuronas y músculo esquelético previamente vinculado a la distrofia miotónica DM1 y que está disminuido en la enfermedad de Huntington dando lugar a un splicing patogénico de CPEB4 (trabajo sin publicar del grupo del Dr. José Lucas). Aunque la células satélite es el foco principal del estudio, se estudiará en paralelo las células madre neurales de la SVZ, más fáciles de abordar metodológicamente y mejor conocidas gracias al trabajo pionero de la Dra. Isabel Fariñas.

El consorcio reúne grupos con amplia experiencia en: biología de células madre y desarrollo neuronal, el papel de las células satélite en el mantenimiento de la fibra muscular y las bases moleculares de las enfermedades neurodegenerativas y disfunción sináptica. Además, nuestros laboratorios interactuarán sinérgicamente y tendrán acceso a herramientas biológicas únicas como ratones transgénicos ya generados y un conocimiento privilegiado de las moléculas implicadas al llevar años trabajando sobre ellas. Este proyecto aportara luz sobre los mecanismos implicados en el mantenimiento funcional de células madre, esenciales para la regeneración de las fibras musculares y de los distintos tipos neuronales.

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