Mecanismos epigenéticos implicados en la etiología y progresión de las Demencias Neurodegenerativas rápidamente progresivas

Investigador Principal Institución

Miguel Calero Lara

Instituto de Salud Carlos III-Fundación CIEN, Madrid

Isidro Ferrer Abizanda

Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, Barcelona

José A. Del Río Fernández

Instituto de Bioingenieria de Cataluña, Barcelona

Pascual Sánchez Juan

Fundación Marqués de Valdecilla, Santander

  

Resumen:
Las Demencias Neurodegenerativas rápidamente progresivas (DNrp) de  la edad avanzada incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), la Demencia con Cuerpos de Lewy de rápida progresión (DCLrp) y la enfermedad de Alzheimer de rápida progresión (EArp) en las que el deterioro cognitivo progresa rápidamente y los pacientes fallecen en un periodo de pocos meses. La rápida evolución de la enfermedad dificulta su detección temprana y reduce la posibilidad de intervenciones terapéuticas. Se sabe muy poco acerca de las causas de la evolución rápida en el caso de la ECJ y prácticamente nada sobre las formas rápidas de EA y de DCL.

Sólo una pequeña proporción de DNrp está asociada a mutaciones puntuales con carácter autosómico dominante en distintos genes (PRNP en ECJ; APP, PSEN1 y PSEN2 en EA; SNCA, SCNB y GBA en DCL) mientras que la mayor parte de los casos son esporádicos. Estudios recientes, sugieren una regulación de las enfermedades neurodegenerativas a través de mecanismos epigenéticos. Estos mecanismos incluyen la metilación de regiones ricas en CpG especialmente en zonas promotoras del ADN, las modificaciones de histonas que permiten o bloquean la accesibilidad de factores de transcripción a los lugares de unión en el ADN y la participación de distintos ARNs no codificantes entre los que se encuentran los microARNs que facilitan o inhiben la traducción de ARNs en proteínas. Por otra parte, la hipermutabilidad de dinucleótidos CpG puede tener un papel en la etiología de distintas enfermedades degenerativas. Sin embargo, no existe ningún estudio sobre hipermutabilidad de dinucleótidos CpG en las DNrps.  La generación de células madre pluripotentes inducidas (IPSc) derivadas de pacientes puede representar un excelente modelo humano de las enfermedades neurodegenerativas en el que estudiar las alteraciones epigenéticas.

El presente proyecto se centra en el estudio de mecanismos epigenéticos implicados en la etiología y progresión de las DNrp en comparación con sus contrapartes de evolución más lenta, y se plantea con los siguientes objetivos principales:

  1. Identificar mecanismos epigenéticos que modulan la expresión molecular en tejido cerebral de DNrps: ECJ, EArp, DCLrp
  2. Analizar si la hipermutabilidad de los dinucleótidos CpG en genes asociados a ECJ, AD y DCL participa como mecanismo regulador de las DNrps
  3. Identificar de forma dirigida las firmas epigenéticas y transcriptómicas en IPSc diferenciadas
  4. Promover una sub-clasificación y definición de endofenotipos de DNrp en función de las características neuropatológicas y moleculares basadas en modulaciones epigenéticas
  5. Elucidar si las modificaciones observadas pueden tener validez como biomarcadores en muestras biológicas asequibles en vida como sangre y LCR

 

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