Ministerio_de_Economia_y_Competitividad
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Degeneración sináptica y desregulación de la neurogénesis del adulto en modelos murinos de neurodegeneración

Investigador Principal Institución

Fernández Chacón, Rafael

CIBERNED, Universidad de Sevilla

Lucas Lozano, José Javier

CIBERNED, Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" CSIC-UAM, Madrid

Fariñas Gómez, Isabel

CIBERNED, Universidad de Valencia

 

Está ampliamente aceptado que los procesos neurodegenerativos presentan, desde fases tempranas de la patología, una disfunción de tipo sináptico. Sin embargo, las alteraciones sinápticas son más difíciles de analizar experimentalmente que la vulnerabilidad neuronal, lo que contribuye a la escasez de información sobre cómo pueden contribuir a los procesos neurodegenerativos. Por otro lado, existen evidencias recientes de que la actividad sináptica puede regular los procesos de neurogénesis adulta y que ésta puede contribuir a la progresión de algunos síntomas en los procesos neurodegenerativos y a la posible respuesta paliativa del cerebro a estos procesos. La identificación, en los últimos años, de moléculas implicadas en la liberación de neurotransmisores y relacionadas con diversas patologías neurodegenerativas, ha abierto la posibilidad de estudiar la conexión entre el mantenimiento de la función sináptica y patologías como la enfermedad de Huntington (HD) o la de Parkinson (PD). Por ello, este consorcio propone estudiar la relación entre actividad sináptica y neurodegeneración, mediante una estrategia consistente en el uso de modelos murinos en los cuales están alteradas tres de estas moléculas: CSP-alfa, alfa-sinucleína y huntingtina para el estudio de 1) los procesos de neurogénesis adulta en el contexto de las alteraciones sinápticas y 2) el estrés de retículo endoplásmico como mecanismo patogénico básico en respuesta a las alteraciones sinápticas. Este consorcio estudiará la relación entre actividad sináptica, regulación de la neurogénesis adulta y neurodegeneración en varios modelos murinos genéticamente modificados: un modelo de toxicidad por poliglutaminas (ratones R6/1 con huntingtina mutada), un modelo de degeneración presináptica (ratones KO carentes de Cysteine String Protein- alfa (CSP-alfa)) y modelos con modificaciones genéticas para la proteína sináptica alfa-sinucleína. Resultados previos sugieren una intrigante conexión, todavía poco estudiada, entre huntingtina y CSP en mecanismos neurodegenerativos. Por otro lado, se han descrito interacciones patológicas entre CSP-alfa y alfa-sinucleína y ambas regulan la liberación del neurotransmisor actuando sobre los complejos SNARE. Datos no publicados indican una alteración de la neurogénesis hipocampal y susceptibilidad a epilepsia que podría ser en parte debida a un deficit de inhibición GABAérgica en ratones CSP-alfa KO. En el presente proyecto investigaremos si tienen efectos sobre la neurogénesis mediante el estudio de los nichos neurogénicos de la zona subventricular y subgranular. En particular, caracterizaremos las consecuencias sobre la neurogénesis de la degeneración de terminales sinápticos que inervan ese nicho neurogénico y de la disfunción sináptica en los distintos modelos. En paralelo, estudiaremos el peso específico que tiene el estrés del retículo endoplásmico como causa de muerte neuronal en nuestros modelos murinos y la posibilidad de revertir terapéuticamente la degeneración mediante inhibición farmacológica de ese mecanismo.

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