Papel de GSK‐3β en las alteraciones de los circuitos corticales que ocurren en la enfermedad de Alzheimer

Investigador Principal Institución

Iglesias Vacas, Teresa

CIBERNED, Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM, Madrid

Ávila de Grado, Jesús

CIBERNED, Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" CSIC-UAM, Madrid

De Felipe Oroquieta, Javier

CIBERNED, Instituto Cajal CSIC, Centro de tecnología Biomédica, Madrid

Naranjo Orovio, José Ramón

CIBERNED, Centro Nacional de Biotecnología CSIC, Madrid

Lleó Bisa, Alberto

CIBERNED, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

 

Uno de los temas principales de investigación en la enfermedad de Alzheimer (EA) tiene como objetivo dilucidar la relación entre el deterioro cognitivo progresivo y las alteraciones moleculares, fisiológicas y morfológicas de los circuitos corticales que ocurren en la enfermedad. En general se considera que la alteración en los niveles de calcio y la sobre-­‐activación de la glucógeno sintasa quinasa β (GSK-­‐3β) están relacionadas directamente con la patogénesis de la EA, por lo que terapias dirigidas a modular la homeostasis de calcio y/o inhibir a GSK-­‐3β, aplicadas en estadios tempranos de la enfermedad podrían tener un gran potencial para su tratamiento. En el presente proyecto se han analizado modificaciones/alteraciones asociadas a la hiperactividad de GSK-­‐3β en el continuum de la EA y su relación con alteraciones tempranas en la homeostasis del calcio neuronal, con objeto de identificar aquellos cambios asociados a la enfermedad en estadios preclínicos o prodrómicos que puedan ayudar a realizar un diagnóstico precoz de la EA. Para nuestros estudios se han utilizado fundamentalmente modelos murinos que sobre-­‐expresan GSK-­‐3β, que sobre-­‐expresan la proteína regulada por calcio DREAM o carecen de ella, y muestras de cerebro y líquido cefalorraquídeo (LCR) de sujetos control o pacientes en distintos estadios de la EA. Con este trabajo se ha conseguido ahondar en el conocimiento de las bases moleculares mediante las cuales GSK-­‐3β participa en la etiopatogénesis de la EA. La sobreexpresión de GSK3 en precursores neuronales da lugar a un mayor número de estos precursores y de neuronas maduras en giro dentado. Las espinas dendríticas de dichas neuronas, resultantes de la neurogénesis, son claramente distintas a las neuronas maduras preexistentes. Por otro lado, estudios microanatómicos muestran una fosforilación y localización diferencial de tau en estadios tempranos y tardíos de la enfermedad. Por último, se ha identificado un nuevo marcador en LCR para el que se ha mapeado un fosfo-­‐epítopo, cuyo anticuerpo fosfo-­‐específico se podrá testar en EA y establecer su patrón temporal de aparición a lo largo de la progresión de la enfermedad. Estos datos podrían ayudar a realizar un diagnóstico precoz para poder intervenir terapéuticamente antes de que aparezcan signos mayores de deterioro cognitivo.  

 

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