Ministerio_de_Economia_y_Competitividad
Ministerio_de_Economia_y_Competitividad

Activación glial en el proceso neuroinflamatorio: una potencial diana terapéutica para la enfermedad de Alzheimer 

Investigador Principal Institución

Francisco Javier Vitorica Ferrández

Dpto. Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla

Antonia Gutiérrez Pérez

Dpto. Biología Celular, Facultad de Ciencias. Universidad de Málaga

Joan X. Comella Carnice

Institut de Recerca Hospital Vall d’Hebron

Ignacio Torres Alemán

Instituto Cajal CSIC, Madrid

José Rodríguez Álvarez

Instituto de Neurociencias, Universidad Autónoma de Barcelona

 

Resumen

La ausencia de tratamiento farmacológico efectivo contra el Alzheimer (AD) es principalmente debido a la ausencia de dianas terapéuticas. Según la hipótesis neuroinflamatoria, la neurotoxicidad microglial (activación clásica) y/o astroglial podría desempeñar un papel decisivo en AD. Sin embargo, estas células pueden también ejercer un efecto neuroprotector (activación alternativa). Los mecanismos que controlan la diferenciación glial hacia un fenotipo neurotóxico o neuroprotector (e.g. clásico vs alternativo en la microglía) no son conocidos.

El principal objetivo de este proyecto es determinar si la modulación de la diferenciación glial (tanto astro- como microglial) es capaz de retrasar/acelerar la patología en modelos transgénicos de Alzheimer. Para llevar a cabo este objetivo y para poder asimilarlo a los rasgos patológicos de los pacientes de Alzheimer, como primer objetivo proponemos la caracterización de la respuesta glial en muestras de enfermos con distinta progresión de la patología. Paralelamente, también se estudiará dicha respuesta glial en líquido cefalorraquídeo (CFS) y/o suero de pacientes. Una vez comprobada la similitud de respuesta glial en pacientes y modelos, proponemos como segundo objetivo la generación de nuevos modelos donde se modifique la activación glial en respuesta a la deposición de Abeta. Para conseguir este objetivo, proponemos el cruce de modelos contrastados de AD, con nuevos modelos donde se supriman y/o se sobre-expresen interleuquinas (ej. IL-4) y/o factores anti-inflamatorios (calcineurina, Faim-L, Lifeguard), implicados en la diferenciación glial, la relación astro-microglia o la respuesta en las neuronas.

Es necesario destacar que, aparte de los modelos comerciales de AD (ej. PS1delta9xAPPs; J21), disponemos de la única licencia de un modelo bigénico PS1M146Lx APP751sl, generado por la industria Sanofi-Aventis. Este modelo, es el único que presenta neurodegeneración e inflamación a edades tempranas en regiones relevantes para el AD. Por último, como tercer objetivo, se propone la caracterización fenotípica de los modelos generados. Esta caracterización se llevará a cabo aplicando las capacidades técnicas de todos los grupos implicados e incluye desde el estudio de memoria y comportamiento hasta la caracterización histopatológica y molecular de los mismos.

Este proyecto abrirá nuevas vías de búsqueda de fármacos efectivos que, a través de la modulación selectiva de las vías de activación glial, retrasen la patología del Alzheimer. Además, la identificación de biomarcadores asociados al estado de oligomerización del Abeta y la respuesta inflamatoria en CFS y/o suero podría ser de gran valor en el diagnóstico y tratamiento de la AD.

Solicitamos su permiso para obtener datos estadísticos de su navegación en esta web, en cumplimiento del Real Decreto-ley 13/2012. Si continúa navegando consideramos que acepta el uso de cookies. OK | Más información