Reelina y GSK3 como dianas terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer

Investigador Principal Institución

Jesús Ávila de Grado

Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa", UAM-CSIC

Javier de Felipe Oroquieta

Instituto Cajal (CSIC)

José Manuel García Verdugo

Instituto Cajal (CSIC)

Alberto Rábano Gutiérrez del Arroyo

Fundación CIEN

Javier Sáez Valero

Instituto de Neurociencias, UMH

JEduardo Soriano García

Institut de Recerca Biomedica, UB

Ramón Trullás Oliva

IDIBAPS

 

Resumen

La enfermedad del Alzheimer (EA) es un trastorno devastador que afecta a un gran segmento de la población anciana. En las últimas dos décadas las proteínas APP, ApoER2, ApoE, GSK3 y Tau han sido relacionadas en la patogenia de la EA. Por ejemplo, el haplotipo ApoE4 se asocia con un mayor riesgo de padecer EA, y las mutaciones en la APP, presenilina I y II, son responsables de aproximadamente el 6% de los casos de EA. Además, recientes estudios GWAS sugieren que algunos haplotipos específicos, los cuales incluyen el gen CLU (ApoJ), un ligando del receptor del sistema ApoER2/VLDR que se relaciona con el metabolismo de amiloide, están vinculados a la EA esporádica (SAD). Sin embargo, aunque el desarrollo espacio-temporal y las principales características patológicas de la enfermedad son relativamente bien conocidas, los mecanismos exactos que provocan la SAD aún están por determinarse. Un análisis del locus reln en muestras de enfermos de Alzheimer ha sido realizado, lo que unido al hecho que una isoforma de la proteína ApoJ se asocia como factor de riesgo de la SAD, sugiere una implicación de la vía Reelina/GSK3 en la patogénesis de la AD. Además, estudios recientes demuestran que Reelina controla GSK3, Tau y generación de β42, que fibrila y se asocia con β42 in vivo e in vitro, y que controla positivamente la neurogénesis adulta y la plasticidad sináptica.

Este proyecto colaborativo pretende investigar el papel de la vía Reelina/GSK3 en la patogénesis de la SAD. Para ello, se emplearán (y generarán) diversos modelos animales de ganancia y pérdida de función de Reelina y GSK3, y se analizarán sus efectos sobre la patogénesis de AD. De manera similar, estudios bioquímicos determinarán las vías moleculares que están implicadas así como el posible efecto nucleador de Reelina para la formación de placas de amiloide. En tercer lugar, investigaremos el papel de GSK3 y Reelina en la neurogénesis adulta, características de las sinapsis y en la potenciación sináptica, procesos necesarios para el aprendizaje y la memoria. Finalmente, estos datos serán validados en muestras provenientes de sujetos afectados de SAD. En conjunto este proyecto pretende clarificar el papel dual de la Reelina/GSK3 en las dos características patológicas principales de la SAD: daño sináptico de amiloide y formación de ovillos intracelulares de Tau.

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