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La hiperfosforilación de la proteína Tau es el primer paso de la degeneración neurofibrilar, una de las lesiones características de la enfermedad de Alzheimer. En este estudio, se analizaron, mediante SWATH-MS convencional sin marcaje, muestras de la corteza entorrinal y del área 8 de la corteza frontal de casos con degeneración neurofibrililar clasificados en estadios I-II, III-IV y V-VI sin comorbilidades, y muestras de individuos de mediana edad sin degeneración neurofibrilar, para evaluar los (fosfo) proteomas.

El número total de fosfoproteínas desreguladas identificadas fue 214 en la corteza entorrinal, 65 de las cuales estaban desreguladas en los primeros estadios (I-II); 167 fosfoproteínas estaban desreguladas en la corteza frontal, 81 de ellas en los estadios I-II. Se identificó un gran porcentaje de fosfoproteínas desreguladas en las dos regiones y en diferentes estadios. El grupo principal de fosfoproteínas desreguladas estaba formado por componentes de las membranas, el citoesqueleto, las sinapsis, las proteínas ligadas al transporte de membrana y los canales iónicos, y un gran número de quinasas.

Estos resultados muestran una fosforilación anormal de proteínas en individuos considerados clínicamente representativos del envejecimiento normal, y en individuos con enfermedad de Alzheimer esporádica. La fosforilación desregulada de proteínas en la corteza frontal precede a la formación de degeneración neurofibrilar y de placas seniles. El período más activo de fosforilación desregulada sucede en los estadios III-IV, cuando una sub-población de individuos padece clínicamente un deterioro cognitivo leve que es una etapa anterior en la progresión a demencia.

La fosforilación alterada de proteínas, llevada a cabo mediante la activación de varias quinasas, puede alterar las funciones de las membranas y del citoesqueleto, entre ellas la transmisión sináptica y la señalización de membrana/citoesqueleto. Además de sus implicaciones en la enfermedad de Alzheimer, estos resultados sugieren un sustrato molecular del deterioro cognitivo "benigno" en el envejecimiento cerebral "normal”.

Referencia: Ferrer I, Andrés-Benito P, Ausín K, Pamplona R, Del Rio JA, Fernández-Irigoyen J, Santamaría E. Dysregulated protein phosphorylation: A determining condition in the continuum of brain aging and Alzheimer's disease. Brain Pathol. 2021 Jul 4:e12996. doi: 10.1111/bpa.12996.

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