Investigadores del Grupo CIBERNED HUMV-Universidad de Cantabria describen en Science la separación de fases líquidas de la proteína TDP-43 como un nuevo potencial mecanismo patogénico en proteinopatías TDP-43  


Miguel Lafarga, Prof. Emérito ad honorem de la Universidad de Cantabria e investigador de CIBERNED y la Dra. Olga Tapia, también investigadora de CIBERNED, han participado en la descripción de un nuevo mecanismo patogénico relacionado con enfermedades neurodegenerativas TDP-43 dependientes como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT). El avance ha sido publicado hace unos días en la prestigiosa revista científica “Science”, en un artículo cuyo último firmante y director del proyecto es el profesor Don W. Cleveland de la Universidad de California.
 
La separación de fases líquido-líquido, el proceso de generar un líquido dentro de otro líquido –como las gotas de aceite en vinagre- se produce constantemente en el núcleo celular, y es un principio fundamental que gobierna la distribución y concentración de proteínas y RNAs en compartimentos funcionales del núcleo, como el nucleolo o los “Cajal bodies”, que no están limitados por membranas. La separación de fases líquidas afecta especialmente a proteínas de unión al RNA, como TDP-43, una proteína nuclear que es crítica para el normal procesamiento (“splicing”) de determinados mRNAs que codifican proteínas esenciales para la función neuronal. Los niveles neuronales de TDP-43 están estrictamente regulados. Mutaciones de TDP-43 o su deslocalización y agregación están implicadas en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas muy severas como la ELA y la DFT. 
 
En el artículo se demuestra que cuando TDP-43 pierde la capacidad de unirse al RNA por determinadas mutaciones causantes de ELA o DFT o por acetilación, o cuando se produce un defecto en su degradación por estrés celular o envejecimiento, TDP-43 se separa de la fase líquida (soluble) del nucleoplasma, concentrándose en “gotas” que denominamos “anisosomas” (del griego anisos y soma, “uneven bodies”). Tales gotas son estructuras reversibles, muy dinámicas, con una corteza de cristal líquido que concentra TDP-43 y un núcleo pobre en TDP-43 y enriquecido en la chaperona HSP70, que estabiliza la estructura del anisosoma de manera energético dependiente (ATP). En respuesta a un estrés celular prolongado, la inhibición de la actividad HSP70 o el déficit de ATP los anisosomas cambian de una fase líquida a una fase sólida (gel), formándose agregados de TDP-43 irreversibles equivalentes a los observados en la patología humana que conducen a la degeneración y muerte neuronal. Probablemente, la rápida pérdida de ATP en el periodo postmorten hace que los anisosomas neuronales se colapsen y no puedan ser reconocidos en las muestras de autopsias de pacientes con ELA o DFT. 
 
En un estudio previo de nuestro grupo, con la participación de Oriol Narcís y la Profa. Maite Berciano, hemos demostrado que estructuras similares a los anisosomas, pero que concentran otras proteínas de unión a mRNAs, se forman in vivo en motoneuronas del modelo murino SMNΔ7 de atrofia muscular espinal (SMA). Estos anisosomas inician su ensamblaje en la fase inicial de la enfermedad, antes de aparecer las manifestaciones clínicas. En este contexto, la formación de anisosomas parece reflejar una fase temprana, cuando todavía existe una potencial ventana terapéutica, en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con TDP-43 y con otras proteínas de unión a RNA requeridas para el procesamiento de mRNAs. Puesto que las neuronas de pacientes son inaccesibles al estudio celular, la utilización de fibroblastos derivados de biopsias de piel de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como la ELA o la DFT, abre un nuevo horizonte para la potencial detección precoz de la separación de fases líquidas de TDP-43 como prueba diagnóstica. Recientemente, en un estudio coordinado por el Dr. Javier Riancho, investigador de CIBERNED y neurólogo experto en ELA, hemos detectado una agregación anormal de TDP-43 en fibroblastos de pacientes con ELA, lo que los anima a seguir profundizando en esta línea.  
 
Referencia:  Yu H, Lu S, Gasior K, Singh D, Vazquez-Sanchez S, Tapia O, Toprani D, Beccari MS, Yates JR 3rd, Da Cruz S, Newby JM, Lafarga M, Gladfelter AS, Villa E, Cleveland DW. HSP70 chaperones RNA-free TDP-43 into anisotropic intranuclear liquid spherical shells. Science. 2021 Feb 5;371(6529):eabb4309. doi: 10.1126/science.abb4309
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