José Berciano

Profesor emérito honorífico, Universidad de Cantabria

Servicio de Neurología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

Investigador del Grupo de Enfermedades Neurodegenerativas del CIBERNED (IP: Profesor Jon Infante)

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Santander, 27 de enero de 2021 

El Grupo de Patología Neuromuscular del Johns Hopkins School of Medicine (Baltimore, USA) publicaba recientemente un exhaustivo análisis de los mecanismos del daño axonal en las neuropatías primariamente desmielinizantes, con particular énfasis en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y el síndrome de Guillain-Barré (SGB) (Moss et al, Neurosci Lett 2020 Dec 24:135595. doi: 10.1016/j.neulet.2020.135595). El tema es de enorme interés, porque tiene implicaciones diagnósticas, terapéuticas, y de pronóstico. Hay una amplia referencia a trabajos procedentes de Valdecilla, lo cual nos ha movido a redactar este comentario, que resume nuestras contribuciones al respecto. 

La CMT es una polineuropatía genética compleja, dado que en su etiología hay un centenar de genes mutantes. Su prevalencia en Cantabria es de 28 casos por 100.000 habitantes (Combarros et al, Acta Neurol Scand 1987; 75: 9-12). La forma más frecuente es la CMT1A, causada por una trisomía alélica de 1,5 Mb en 17p11.2, que contiene el gen PMP22 (peripheral myelin protein 22). Se transmite con herencia autosómica dominante, cursando con pies cavos, nervios engrosados, atrofia de piernas y manos, arreflexia, e hipoestesia distal. Característicamente, las velocidades de conducción nerviosa están muy enlentecidas (en torno a la mitad de los valores normales). En la década de los ’80 establecimos que la gravedad de la enfermedad dependía no del grado de disminución de la velocidad de conducción, como se aceptaba en la literatura, sino posiblemente de la patología axonal secundaria (Combarros et al, J Neurol Sci 1983; 61: 181-91; Berciano et al, Muscle Nerve 1989; 12: 302-6). Convendrá señalar que en todas las estirpes de CMT1 entonces estudiadas se demostró después la trisomía alélica referida, esto es, que eran formas de CMT1A (Hallam et al, Ann Neurol 1992; 31: 570-2). Con estos antecedentes, nos planteamos un estudio longitudinal de niños en riesgo de CMT1A, que permitió constatar los siguientes hechos (García et al, Neurology 1998; 50: 1061-7; Berciano et al Neuromuscul Disord 2000; 10: 419-24): i/ la maduración de la conducción nerviosa en niños afectos (primer cuatrienio de la vida) es anormal, lo cual demostraba que la penetrancia es completa desde la infancia; ii/ la semiología se inicia en la musculatura intrínseca de los pies (figura 1), es decir, en estadios iniciales CMT1A no es, en absoluto, una forma de “atrofia muscular peroneal”, lo cual era entonces un concepto prevaleciente; y iii/ la amiotrofia se correlaciona con una degeneración axonal sobrevenida (figura 2). 

En la siguiente etapa abordamos la topografía de la amiotrofia en CMT1A mediante el examen de resonancia magnética (RM) (Gallardo et al, Brain2006; 129: 426-37). Este estudio nos permitió establecer los siguientes hechos: i/ la enfermedad se inicia con atrofia grasa de los músculos intrínsecos de los pies, y particularmente de los lumbricales e interóseos (figura 3A-C); ii/ en el curso clínico dicha atrofia grasa se acentúa localmente (figura 3E, F) y asciende a la musculatura de la pierna para afectar sobre todo a la peroneal; y iii/ en la musculatura de la pierna se detecta a veces un componente de edema, indicando que en este síndrome neurógeno crónico puede haber desnervación subaguda, quizás relacionada con fenómenos inflamatorios endoneurales sobreañadidos. En consonancia con los estudios neurofisiólogicos, sugerimos que la semiología de CMT1A se debe a una axonopatía secundaria y dependiente de la distancia. La desnervación de los músculos lumbricales constituye el mecanismo por el que se inicia el pie cavo (Berciano et al, J Neurol 2011; 258: 1594-602), una noción importante en la planificación del tratamiento ortopédico. En un estudio ulterior establecimos las correlaciones entre los hallazgos del examen clínico y de la RM a medio plazo (2 años), comprobando que la progresión semiológica es mínima (Pelayo-Negro et al, J Neurol 2014; 261: 675-85); esto tiene implicaciones para la programación de futuros ensayos clínicos, dado que la progresión de la enfermedad ocurre a lo largo de décadas y en una reducida proporción de pacientes (Berciano et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 169-76; Berciano et al, J Neurol 2010; 257: 1633-41). Con esta patocronia in mente, se comprende que recientes ensayos terapéuticos (eg., ácido ascórbico), estratificados a dos años, no hayan brindado resultados positivos. 

El SGB es la causa más frecuente de parálisis ascendente aguda con una incidencia anual en Cantabria de 0,95 casos/100.00 habitantes (Sedano et al, Acta Neurol Scand 1994; 89: 287-92). La patología axonal en el SGB puede ser tanto primaria (conocida con el acrónimo anglosajón de AMANderivado de acute motor axonal neuropathy) como secundaria (en el seno de AIDP acrónimo derivado de acute inflammatory demyelinating polyneuropathy) (Sedano et al, Acta Neurol Scand 2019; 139: 546-54). Nuestros estudios clínico-patológicos en la AIDP han posibilitado enunciar las siguientes conclusiones: i/ en casos con patrón neurofisiológico de AMAN, el substrato patológico puede ser una desmielinización inflamatoria de las raíces ventrales con degeneración axonal secundaria (Berciano et al, Muscle Nerve 1993; 16: 744-51); ii/ como en la neuritis autoinmune experimental (NAE; modelo animal del SGB), en la AIDP puede haber una patología disociada entre raíces raquídeas (desmielinización pura) y troncos nerviosos más distantes (desmielinización con degeneración axonal) (Berciano et al, Muscle Nerve 1997; 20: 846-57); y iii/ la patología desmielinizante cambia drásticamente cuando las raíces anteriores y posteriores se unen para formar los nervios espinales dotados de epi-perineuro, lo cual, como en la NAE, sugiere que el edema inflamatorio inicial es causa de un fallo de la conducción isquémico en troncos nerviosos proximales (Berciano et al, Neurology 2000; 55: 552-9; Berciano et al, J Periph Nerv Syst 2009; 14: 54-63). Para asesorar esta cuestión planificamos un estudio ultrasonográfico prospectivo de los troncos nerviosos periféricos en la fase precoz del SGB (≤ 10 días del inicio), observando que la lesión fundamental es el edema de los ramos ventrales de los nervios espinales explorados (C5-C7) (Gallardo et al, Clin Neurophysiol 2015; 126: 810-5). La figura 4 demuestra esta cuestión en un estudio necrópsico. Para analizar mejor la relevancia patogénica del edema inflamatorio en la fase muy temprana (≤ 4 días), estudiamos 15 pacientes de SGB clásico (todos con un variable grado de tetraparesia), en los que se disponía de examen neurofisiológico consecutivo; en 14 de ellos había, además, exploración ultrasonográfica temprana (2 a 22 días del inicio; media 7.0) (Berciano et al, Clin Neurophysiol Practice 2020; 5: 1-9). Demostramos que el patrón neurofisiólogico inicial era equívoco en el 80% de los casos, corroborando la enorme relevancia de las alteraciones ultrasonográficas en los nervios espinales. En un reciente trabajo hemos efectuado una revisión crítica de los mecanismos de daño axonal en el SGB (Berciano, J Neurol 2020 Jun 30. doi: 10.1007/s00415-020-10034-y), que cabe resumir como sigue: i/ ciertos casos reportados como formas axonales del SGB debieran ser re-clasificados como AIDP con degeneración axonal secundaria; ii/ en las fases muy tempranas de cualquier forma de SGB la lesión fundamental es el edema endoneural, que es particularmente patogénico en troncos nerviosos dotados de epi-perineruro y con barrera hemato-endoneural menos eficiente, a saber, nervios espinales, y pre-terminales motores y sensitivos; iii/ el edema inflamatorio tempranero puede conducir a un incremento crítico de la presión endoneural, que comporta fallo isquémico de la conducción, y circunstancialmente degeneración axonal; y iv/ en el estadio temprano del SGB grave es imperativo el tratamiento con fármacos anti-edema, lo cual incluye el uso de pulsos de metil-prednisolona i.v. 

Es una ironía que la relevancia del edema endoneural de los nervios espinales en la fase precoz del SGB hubiera sido ya reportada hace siete décadas (Haymaker y Kernohan, Medicine 1949; 28: 59-141), y que este hecho pasara en buena medida inadvertido. Ciertamente, el legado de estos autores es fundamental para entender la fisiopatología del SGB (Berciano, J Neurol Sci 2017; 382: 1-9).

 

Figura 1. Fotografías consecutivas de una paciente asintomática de CMT1A a los 4 años (A, B) y a los 8 años (C, D). Inicialmente el músculo pedio se palpaba aplanado, pero este signo apenas se percibe en la fotografía de aproximación (B, puntas de flecha). Cuatro años después, la atrofia del músculo es muy manifiesta, dejando una acusada oquedad (D). Nótese que no hay atrofia muscular peroneal (A, C); como se indica en el texto, la enfermedad se inicia en la musculatura del pie para alcanzar después la de la pierna. Tomado de Berciano et al (Neuromuscul Disord 2000; 10: 419-24).

Figura 2. (A) Representación de las amplitudes de los potenciales compuestos motores de músculo pedio en dos pacientes de CMT1A. Los símbolos conectados corresponden a los valores de las amplitudes consecutivas (eje de ordenadas; en mV) en función de la edad (eje de abscisas); los números en paréntesis corresponden a las velocidades de conducción motora del nervio peroneal. La atrofia del músculo pedio fue detectada entre los 6 y 8 años. Hay una enorme caída de las amplitudes de los potenciales motores con relativa preservación de las velocidades de conducción, que sólo se enlentecen cuando la amplitud se aproxima o cae por debajo de 1 mV. (B) Registros de los potenciales compuestos motores del músculo pedio tras la estimulación proximal y distal del nervio peroneal en el caso representado en A con triángulos de base alta (derecha de la imagen). Nótese la progresiva atenuación de los potenciales motores, que sólo exhiben dispersión temporal en el último registro (7 años) cuando la amplitud está ya muy reducida (0,3 mV). El tiempo total de registro es de 50 ms. La calibración vertical es de 2 mV en los registros efectuados a los 3 y 5 años, y de 500 mV en el registro a los 7 años. Este estudio neurofisiológico consecutivo indica que la aparición de amiotrofia del pedio depende no del enlentecimiento de la conducción motora sino de la atenuación de los potenciales motores, esto es, de la degeneración axonal sobrevenida. DML=latencia motora distal; MCV=velocidad de conducción motora. Tomado de Berciano et al (Neuromuscul Disord 2000; 10: 419-24).

Figura 3. Imágenes RM ponderadas en T1 de la musculatura intrínseca del pie en un sujeto control (A, B) y en dos enfermos de CMT1A en estadio inicial (C, D; 17 años) y avanzado (E, F; 41 años), obtenidas a los mismos niveles en sus ejes largo y corto. (A) Los músculos normales identificados en esta sección axial incluyen los lumbricales (L), abductor hallucis (AH), flexor digitorum accesorius (asterisco), interóseos (I), flexor digiti minimi brevis (punta de flecha) y flexor hallucis brevis (FHB). (B) Los músculos normales identificados en esta imagen coronal son los interóseos (I), lumbricales (L) y flexor hallucis brevis (FHB) (C, D) Nótese la evidente aunque no completa infiltración grasa de los lumbricales, interóseos y FHB y FDMB; el AH y el flexor digitorum accesorius (asterisco) están relativamente preservados. (E, F) En comparación con el caso previo, obsérvese la infiltración grasa masiva de toda la musculatura del pie. Tomado de Gallardo et al (Brain 2006; 129: 426-57).

Figura 4. Hallazgos patológicos en una paciente de AIDP grave fallecida al noveno día de curso clínico, cuyo examen ultrasonográfico había demostrado edema de los ramos ventrales de los nervios C5-C7. (A) Aspecto macroscópico de la raíz L5 anterior (L5A) y del quinto nervio lumbar. Mientras que la raíz pre-foraminal tiene una morfología normal, obsérvese el acusado engrosamiento del nervio espinal a partir del foramen vertebral. (B) Sección semifina tranversal de L5A cuya densidad de fibras mielínicas está preservada (Azul de toluidina, aumento original x100). (C) Sección semifina transversal del ramo ventral del quinto nervio lumbar en el que se observa acusado edema endoneural, que es más patente en la región sub-septal (flechas) y sub-perineural (asteriscos) (Azul de toluidina, aumento original x65). (D) Detalle de L5A que corrobora la preservación de la densidad de fibras mielínicas con presencia ocasional de mononucleares (flecha) y de fibras con vacuolización de la mielina (asterisco) (Azul de toluidina, aumento original x630). (E) Detalle de la región subperineural señalada con flechas en C, en la que se observa la presencia de un marcado edema inflamatorio con células mononucleares (flechas), fibras con mielina inapropiadamente fina para el diámetro axonal (asterisco), y vacuolización de la mielina (punta de flecha) (Azul de toluidina, aumento original x630). (F) Sección semifina transversal del nervio ciático donde se observan ocasionales axones desmielinizados (flechas blancas), fibras con degeneración vacuolar de la mielina (puntas de flecha), células mononucleares (flechas negras), y edema endoneural más patente en áreas sub-perineurales (asteriscos). Claramente, las lesiones más acusadas son las del nervio espinal lumbar. Tomado de Gallardo et al (Clin Neurophysiol 2015; 126: 810-5).

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