Perfil del Grupo

Grupo Javier Sáez Valero

Mecanismos moleculares alterados en la enfermedad
de Alzheimer y otras demencias

Instituto de Neurociencias de Alicante

Universidad Miguel Hernández-CSIC
Crta. Alicante-Valencia Km.87

03550 Sant Joan d'Alacant
Spain

Tel.  +34 965 919 580
Fax  +34 965 919 561
E-mail: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

Personal 

Javier Sáez Valero. Investigador Principal
Jordi Alom Poveda. Doctor
Alba Azorín Hinojosa. Investigador
Claudia Paula Boix Rodriguez. Licenciado
Mª de los Ángeles Cortés Gómez. Investigador
Inmaculada Cuchillo Ibáñez. Doctor
María Salud García Ayllón. Doctor
Guillermo Iborra Lázaro. Grado
Inmaculada Belen López Font. Doctor
itana Sogorb Esteve. Licenciado

 

Descripción de la Investigación

Nuestra investigación se centra en descifrar las bases moleculares alteradas de las vías involucradas en la etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer (AD, del inglés), y en otros trastornos neurodegenerativos. Los beneficios traslacionales de nuestra investigación se basan en que además de aclarar los mecanismos patológicos detrás de estas enfermedades, también buscamos definir herramientas de diagnóstico y/o procesos con relevancia terapéutica. Nuestro grupo está particularmente interesado en el estudio de los principales mecanismos alterados en la patología del AD, como el metabolismo generador de β-amiloide (Aβ) y la hiperfosforilación de tau (P-tau), y la interrelación entre ellos. De este modo, estudiamos cómo el Aβ influye en la expresión de acetilcolinesterasa (AChE), una enzima clave del sistema colinérgico y diana de la terapia. Hemos descrito la asociación directa entre presenilina 1 (PS1, una enzima clave en el procesamiento proteolítico del precursor de la proteína amiloide, APP) y AChE, que puede ser relevante para el progreso patológico y el rediseño de tratamientos terapéuticos. Somos pioneros en la descripción de alteraciones en AD de la expresión y patrón de glicosilación de reelina. Reelina es una proteína de señalización que modula función sináptica y plasticidad en el cerebro, favoreciendo así la formación de la memoria. Nuestro esfuerzo es demostrar un mecanismo mediante el cual Aβ regula la expresión de reelina, lo que influye en su cascada de señalización, resultando en incrementos en la fosforilación de tau. Encontramos que los niveles de reelina aparecen aumentados en el cerebro de sujetos con AD, pero Aβ condiciona la actividad de reelina. Aβ aumentaría la expresión de reelina a través de un mecanismo que involucra el control transcripcional de reelina por fragmentos intracelulares del receptor de reelina, ApoER2-CTF. ApoER2 también es un receptor para la apolipoproteína E (ApoE), cuya variante alélica ApoE4 es el mayor factor de riesgo genético para la AD. Estamos investigando la interrelación entre ambas vías y con el metabolismo de la APP. También demostramos que la terapia de Alzheimer con inhibidores de γ-secretasa (GSI, del inglés) afecta los niveles de la subunidad catalítica, PS1. Este rebote en los niveles de PS1, después de inhibición sostenida de γ-secretasa, puede dar como resultado un aumento indeseable de la propia actividad γ-secretasa, que contribuiría al empeoramiento reportado en voluntarios de ensayos clínicos. Además, evaluamos el potencial diagnóstico y los enfoques metodológicos para el desarrollo de biomarcadores basados en glicoformas de proteínas, que mejoran la sensibilidad y especificidad de dichos biomarcadores. También desarrollamos enfoques metodológicos para identificar en el líquido cefalorraquídeo (LCR) la forma no procesada de APP y de fragmentos proteolíticos alternativos; además de secretasas relacionadas con el procesamiento de APP, PS1 (γ-secretasa), BACE1 (β-secretasa) y ADAM10 (α-secretasa). Nuestro grupo está ubicado en el Instituto de Neurociencias de la Universidad Miguel Hernández y también es miembro del Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL). También colaboramos en el proyecto BiomarkADPD (una iniciativa de JPND de la UE) y la Sociedad para el análisis de LCR y neuroquímica clínica, en la validación y estandarización de biomarcadores de LCR.

Publicaciones Destacadas

 

  • Lopez-Font I, Sogorb-Esteve A, Javier-Torrent M, Brinkmalm G, Herrando-Grabulosa M, García-Lareu B, Turon-Sans J, Rojas-García R, Lleó A, Saura CA, Zetterberg H, Blennow K, Bosch A, Navarro X, Sáez-Valero J. Decreased circulating ErbB4 ectodomain fragments as a read-out of impaired signaling function in amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis. 2019;124:428-438.
  • Sogorb-Esteve A, García-Ayllón MS, Gobom J, Alom J, Zetterberg H, Blennow K, Sáez-Valero J. Levels of ADAM10 are reduced in Alzheimer's disease CSF. J Neuroinflammation. 2018;15:213.

  • Mata-Balaguer T, Cuchillo-Ibañez I, Calero M, Ferrer I, Sáez-Valero J. Decreased generation of C-terminal fragments of ApoER2 and increased reelin expression in Alzheimer's disease. FASEB J. 2018;32:3536-3546.
     
  • Sogorb-Esteve A, García-Ayllón MS, Llansola M, Felipo V, Blennow K, Sáez-Valero J. Inhibition of γ-Secretase Leads to an Increase in Presenilin-1. Mol Neurobiol. 2018;55:5047-5058.
     
  • García-Ayllón MS, Lopez-Font I, Boix CP, Fortea J, Sánchez-Valle R, Lleó A, Molinuevo JL, Zetterberg H, Blennow K, Sáez-Valero J. C-terminal fragments of the amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid as potential biomarkers for Alzheimer disease. Sci Rep. 2017;7:2477.
     
  • Sogorb-Esteve A, García-Ayllón MS, Fortea J, Sánchez-Valle R, Lleó A, Molinuevo JL, Sáez-Valero J. Cerebrospinal fluid Presenilin-1 increases at asymptomatic stage in genetically determined Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2016;11:66.

  • Cuchillo-Ibañez I, Mata-Balaguer T, Balmaceda V, Arranz JJ, Nimpf J, Sáez-Valero J. The β-amyloid peptide compromises Reelin signaling in Alzheimer's disease. Sci Rep. 2016;6:31646.
     
  • García-Ayllón MS, Botella-López A, Cuchillo-Ibañez I, Rábano A, Andreasen N, Blennow K, Ávila J, Sáez-Valero J. HNK-1 Carrier Glycoproteins Are Decreased in the Alzheimer's Disease Brain. Mol Neurobiol. 2017;54:188-199.
  • Cuchillo-Ibañez I, Lopez-Font I, Boix-Amorós A, Brinkmalm G, Blennow K, Molinuevo JL, Sáez-Valero J. Heteromers of amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid. Mol Neurodegener. 2015;10:2.
  • García-Ayllón MS, Campanari ML, Montenegro MF, Cuchillo-Ibáñez I, Belbin O, Lleó A, Tsim K, Vidal CJ, Sáez-Valero J. Presenilin-1 influences processing of the acetylcholinesterase membrane anchor PRiMA. Neurobiol Aging. 2014;35:1526-36.

 

Website

www.in.umh.es

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