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Contacto

Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM)

Tfno. 911964567
Fax. 91 1964420
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Personal 

María Jesús Bullido. Investigador Principal.
Ana Frank García. Profesor Titular. UAM-Hospital Universitario La Paz IdiPaz.
Jesús Aldudo Soto. Investigador contratado.
María Recuero Vicente. Investigador contratado.
Angel Martín Montes. Investigador adscrito. Hospital Universitario La Paz-IdiPaz.

Técnicos de Investigación:
Isabel Sastre Merlín. Titulado Superior CSIC.
Henrike Kristen (Tesis Doctoral). Beca Campus Excelencia UAM.
Patricia Llorente Ginés. Becarios / Estudiantes. Tesis Doctoral



Descripción de la Investigación científica

Para identificar genes y mecanismos involucrados en la neurodegeneración característica de la enfermedad de Alzheimer (EA), contamos con modelos celulares que reflejan diferentes aspectos de la patogénesis de la enfermedad. Estos modelos nos permiten la identificación de nuevos genes/funciones asociados con la EA, que podrían ser dianas terapeúticas para la misma. Para ello, analizamos la expresión génica diferencial en los modelos y desarrollamos después estudios de asociación genética en muestras caso control. Actualmente, contamos con modelos de estrés oxidativo (EO) y de infección por el virus herpes simplex 1 (HSV 1) que presentan marcadores característicos de la EA, entre los que destacan alteraciones en el tráfico, metabolismo y proteolisis de la proteína precursora de amiloide (APP), así como en la fosforilación de la proteína tau.

El estudio de la vía autofagia lisosoma en estos modelos nos ha mostrado que la infección por HSV 1 y el EO afectan profundamente a las etapas finales de la ruta, provocando un aumento del contenido celular de lisosomas acompañado de una reducción significativa en la actividad de diferentes catepsinas y en la degradación de sustratos lisosomales. La comprobación de que otro alfa-herpesvirus con propiedades neurotrópicas, el HSV 2, induce los mismos marcadores de neurodegeneración que HSV 1, apoya la posible implicación de diversos agentes infecciosos en la neurodegeneración asociada a la EA. En conjunto, los resultados de los estudios funcionales, de expresión génica y de asociación genética que hemos desarrollado hasta el momento apoyan la hipótesis de que el fallo de la función lisosomal podría constituir un mecanismo relevante en la neurodegeneración, tanto en los modelos como en los pacientes de EA, por lo que nuestro grupo está actualmente centrado en el estudio de esta ruta funcional.  

Además, participamos en numerosos proyectos colaborativos para la búsqueda de factores genéticos implicados en la EA, principalmente en el marco del Consorcio Español de Genética de las Demencias (DEGESCO), así como de los consorcios internacionales EADI e IGAP, que continúan revelando nuevos factores y funciones relevantes en la patogénesis de esta enfermedad.

 

Publicaciones Destacadas

  • Itzhaki RF, Lathe R, Balin BJ, et al. Microbes and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 2016;51:979-984.

  • Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ & Aldudo J. Herpes simplex virus type 2 infection induces AD-like neurodegeneration markers in human neuroblastoma cells. Neurobiology of aging 2015;36:2737-2747.

  • Pastor P, Moreno F, Clarimon J, et al. MAPT H1 Haplotype is Associated with Late-Onset Alzheimer's Disease Risk in APOE4 Noncarriers: Results from the Dementia Genetics Spanish Consortium. J Alzheimers Dis 2015;49:343-352.

  • Jun G, Ibrahim-Verbaas CA, Vronskaya M, et al. A novel Alzheimer disease locus located near the gene encoding tau protein. Molecular Psychiatry 2016;21:108-117.

  • Ruiz A, Dols-Icardo O, Bullido MJ, et al. Assessing the role of the TREM2 p.R47H variant as a risk factor for Alzheimer's disease and frontotemporal dementia. Neurobiology of aging 2014;35:444 e441-444.

  • Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ & Aldudo J. Oxidative stress enhances neurodegeneration markers induced by herpes simplex virus type 1 infection in human neuroblastoma cells. PloS one 2013;8:e75842.

  • Recuero M, Munive VA, Sastre I, Aldudo J, Valdivieso F, Bullido MJ.A free radical-generating system regulates APP metabolism/processing: involvement of the ubiquitin/proteasome and autophagy/lysosome pathways. J Alzheimers Dis 2013;34:637-647.

  • Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nature Genetics 2013.

  • Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex virus type I induces the accumulation of intracellular beta-amyloid in autophagic compartments and the inhibition of the non-amyloidogenic pathway in human neuroblastoma cells. Neurobiology of Aging 2012;33:430 e419-433.


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